减少 RNA 结合蛋白能提高侵袭性白血病的生存率

　　今天发表在《Leukemia》杂志上的这项研究，可能有助于开发针对高水平 RNA 结合蛋白 IGF2BP3 的癌症的靶向疗法，特别是急性淋巴母细胞白血病和髓系白血病，这些癌症的特征是混合系白血病 (MLL) 基因中的染色体重排。

　　在这些 MLL 重排白血病中，IGF2BP3 附着在携带癌症相关蛋白遗传指令的特定 RNA 分子上，显著放大了癌症的发展。诊断为这种亚型的儿童和成人预后差，治疗后复发的风险高。

　　“这种类型的白血病更具有侵略性，因为它分裂和传播更快，” 资深作者 Dinesh Rao 博士说，他是琼森癌症中心的成员，也是加州大学洛杉矶分校大卫 · 格芬医学院病理学和实验室医学副教授。“这种疾病很难治疗，即使使用新的靶向免疫疗法，如 CAR - T 细胞疗法和博纳吐单抗。”

　　白血病始于骨髓，由基因突变引发，导致骨髓干细胞产生过多白细胞，影响身体抵抗感染的能力。Rao 和他的团队早些时候发现 IGF2BP3 是驱动白血病发展的一个因素——特别是 MLL 重排亚型——通过调节各种导致疾病的 RNA 信息。

　　考虑到这一点，研究人员想知道去除 IGF2BP3 蛋白是否可能阻止白血病细胞的增殖。为了回答这个问题，Rao 和他的团队使用了被称为 CRISPR-Cas9 的强大基因编辑工具，从 MLL 白血病小鼠和细胞系中移除 IGF2BP3。他们发现，这对存活率的影响是惊人的。

　　在剔除 IGF2BP3 的白血病小鼠中，大约 75% 的总生存率增加，50% 无白血病。研究小组还观察到，在去除 IGF2BP3 后，小鼠的肿瘤负荷 (体内肿瘤组织的总质量) 平均减少了四倍，这是通过小鼠脾脏的重量来衡量的。

　　“这些结果确实突出了 IGF2BP3 作为一个有吸引力和有价值的治疗靶点，” 该研究的**作者 Tiffany Tran 说，她是加州大学洛杉矶分校分子、细胞和综合生理学跨院系博士项目的研究生研究员。“通过靶向这种 RNA 结合蛋白，我们将能够直接靶向癌细胞，而不去干扰健康的非癌细胞。”

　　在针对 IGF2BP3 的研究中，研究小组还发现，这种蛋白质对小鼠的正常血液发育不是必需的; 当蛋白质被移除时，血液系统似乎基本完好无损。即使是完全缺乏这种蛋白质的鼠也能正常发育。

　　“这让我们感到惊讶，因为许多在癌症中很重要的蛋白质在正常组织中也很重要，”Rao 说，她也是加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的成员。

　　Rao 补充说:“这也是一个有吸引力的目标，因为我们在了解它在癌细胞中如何工作方面取得了一些真正的进展。”“我们能够确定它与一些重要的 RNA 分子结合，这些分子编码其他致癌蛋白质。所以如果你能去除这种蛋白质，你就能改变其他致癌蛋白质的数量。”

　　虽然该团队研究了 IGF2BP3 作为 MLL 白血病的靶点，但该蛋白在其他类型的癌症中也高表达，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤。

　　研究人员的下一步是了解去除这种蛋白质是否对其他类型的癌症有同样强的效果，以及开发基于小分子和 RNA 的治疗方法，试图干扰这种蛋白质的功能。