间质来源的细胞外囊泡mRNA标记表明前列腺癌的组织学性质

　　前列腺癌的组织学评估是关键的诊断试验，可以预测疾病的结局。然而，这是一种有创性的手术，具有相关的风险，因此非常需要非有创性的检测来支持诊断途径。疾病进展和随后的不良预后的一个关键特征是存在改变的基质。在这里，作者探索了前列腺基质细胞来源的囊泡作为肿瘤环境改变的指标。

　　作者比较了来自6对供体匹配的邻接正常和疾病相关原代基质培养的囊泡。作者鉴定了 19 个差异表达的转录本，可将疾病与正常的基质细胞外囊泡 (EV) 区分开来。从患者血清中分离的ev检测这些推定的疾病鉴别mRNA。一组包括Caveolin-1 (CAV1)、TMP2、THBS1和CTGF的转录本被发现可以成功地区分临床不显著的疾病(Gleason = 6)和临床显著的疾病(Gleason > 8)前列腺癌。此外，转录表达和无进展生存之间的相关性表明这些 mRNA 的水平可以预测疾病结果。

　　前列腺癌是一个主要的医疗负担，每年大约有45万欧洲男性和164690美国男性被诊断出前列腺癌。大多数患前列腺癌的男性的肿瘤生长缓慢，不活跃。然而，在一定比例的患者(10% - 15%)中，癌症会表现出更强的侵袭性行为，有淋巴结和骨转移的风险，导致不治之症。早期识别有侵袭性而非惰性前列腺癌风险的男性仍然是一项重大挑战。虽然不同国家的诊断途径可能不同，但诊断通常包括前列腺数字检查和循环前列腺特异性抗原 (PSA) 水平的评估，越来越多地得到多参数 MRI 的支持。

　　PSA水平升高，可引起前列腺癌的怀疑，但此类检测缺乏敏感性和特异性，使其不适合前列腺癌的诊断和鉴别惰性和侵袭性疾病。此外，并不是所有的前列腺癌阳性患者都表现出PSA升高，PSA <男性的假阴性率接近30%;4 ng / ml。因此，准确的诊断依赖于活检和基于Gleason评分的组织分级。在前列腺癌诊断过程中，一种非侵袭性疾病早期诊断方法将具有很高的实用价值，并有可能在决定是否进行活检时提供额外的指导。

　　许多关于新型癌症生物标志物发展的研究都集中在直接来源于癌细胞的特征上。然而，肿瘤微环境是癌症不可分割的组成部分。基质在实体恶性肿瘤中起着至关重要的作用。间质基质极其复杂，有各种激活的常驻细胞和浸润，这些细胞积极参与组织重塑、免疫逃避、治疗应答和疾病进展。前列腺间质中疾病相关变化的重要性在十多年前就被**强调，此后基质与肿瘤的高比率与治疗抵抗和不良预后有关。基质细胞影响临床结果的确切机制过程尚不清楚。

　　最近，研究人员开始探索纳米大小的细胞外囊泡作为肿瘤环境调节剂的作用。作者之前已经证明，前列腺癌细胞分泌的细胞外囊泡可以激活间质细胞，导致它们呈现一种与疾病相关的反应性间质表型，这种表型能够支持临床前小鼠模型中的肿瘤生长。前列腺癌细胞外囊泡刺激后，发现了许多与疾病相关但非正常基质细胞特异的特征。基质细胞本身也可以分泌ev，其确切属性和作用尚不清楚，但有人认为这些作用促进肿瘤发生，支持细胞间双向、互惠的通讯方式。

　　EVs是包括前列腺癌在内的各种癌症的潜在有价值的生物标志物来源，因为它们封装了原始细胞类型的多组成分，它们的分泌在组织应激时升高，并且在一系列体液中都可以检测到。虽然许多研究都集中在EVs，但很少有研究将基质来源的EVs作为生物标志物。考虑到基质影响、格里森分级和疾病进展之间的强相关性，以及侵袭性癌症中基质细胞与癌性上皮细胞的相对较高比例，作者假设基质衍生的囊泡相关标志物可用作侵袭性疾病的替代指标。最近，基质细胞的细胞RNA被证明可以预测前列腺癌的转移，而肿瘤相关基质中Caveolin-1 (CAV1) mRNA表达的降低与预后不良有关。

　　间质EV富含特定的mRNA

　　综上所述，作者已经发现了几种来自疾病相关基质细胞的ev中与来自正常基质细胞的ev相比有差异表达的mrna。作者可以从前列腺癌患者血清中检测到ev中的这些mrna。作者提出了一种概念验证试验，ev相关mrna可以区分高vs低Gleason评分疾病患者，作为组织学严重程度的替代测量。此外，ev相关mrna与PSA测量的联合使用提供了一种风险预测模型，能够识别最有可能表现出快速疾病进展的个体，从而允许优先考虑需要临床干预的男性。