新进展！分子伴侣Hsp90的功能机制研究中取得重大进展

事情并不总是像看上去那样。以胰腺癌为例。在多达十分之一的病例中，研究人员记录了一种特殊的特征。一些胰腺细胞似乎失去了它们的特性。就好像他们忘了自己是谁。

“这很奇怪。你看到胰腺癌，通常有点像原来的器官，失去了这些特征，基本上变得类似于皮肤或食道——这些其他非常不相关的组织，”前冷泉港实验室(CSHL)博士后迪奥戈·马亚-席尔瓦解释说，他现在在马萨诸塞州总医院。

多年来，研究人员一直想知道这种被称为基底样胰腺癌的致命疾病是如何发生的。现在，Maia-Silva和CSHL的同事们发现一种叫做MED12的蛋白质可能起着关键作用。虽然这一发现本身是值得注意的，但它也是建立在数十年的CSHL研究基础上的。

25年前，CSHL教授Alea Mills发现一种名为p63的蛋白质对正常基底细胞(表皮下部的小细胞)的形成很重要。CSHL教授Christopher Vakoc后来的研究发现，这种蛋白质也可以导致胰腺癌变成基底样。具体原因尚不清楚。Maia-Silva于2018年加入了Vakoc的实验室，希望继续这项研究。因为p63是出了名的难以用药物靶向的，他想知道它可能与哪些其他分子一起作用以迷惑细胞。

他和同事们一起开发了一种方法来筛选基底样癌细胞的整个基因组，并对哪些基因对维持它们的新身份最重要进行排序。在他所有的测试中，MED12都名列前茅。该基因包含制造MED12蛋白的指令，MED12蛋白是调节基因活性的复合体中约25个蛋白中的一个。前CSHL博士后Diogo Maia-Silva说：“这是非常出乎意料的，因为它是这个大综合体的一部分，但[大多数]其他成员没有出现。尽管MED12是细胞一般机制的一部分，但它有一些独特的特性，这使得它对基础生物学更重要。”

进一步的实验表明，MED12和p63直接相互结合。这表明，每一种都可能需要将胰腺细胞变成基底样。如果研究人员有一天能弄清楚如何阻止这种相互作用，他们就有可能阻止胰腺癌的发展。然而，Maia-Silva很快指出，这不是“一件容易做到的事情”。不过，“这还是令人兴奋的，”他补充道。“找到这些关键的合作伙伴是阻断这条道路的**步。”

这是一个新的开始，也是CSHL一系列发现中又一个令人兴奋的结论。

蛋白质是生命组织正常工作的根本所在，而只有经正确折叠的蛋白才能实现其生物功能，否则不仅会造成蛋白功能的异常，更会导致细胞内蛋白的寡聚乃至沉淀，并最终引发多种严重的人类疾病。分子伴侣（Molecular Chaperone）是辅助蛋白正确折叠至适当构象的关键因子，对于维持细胞内蛋白质的健康稳态环境至关重要，因此近年来成为国际研究的热点之一。然而，分子伴侣与底物分子发生相互作用时通常采用高度动态、瞬时、非特异性（promiscuous）的‘若即若离’相互作用模式。这种高度动态的分子间相互作用模式赋予了分子伴侣独特的生物学功能，但也使相关研究面临极大困难。

分子伴侣热休克蛋白90（Hsp90）被认为是功能最为重要、机制最为复杂的分子伴侣，广泛参与数百种蛋白质的折叠、活化或重组，几乎涵盖了所有基本的生物信号通路传导，因此被称为细胞内的“信号枢纽”。作为抗癌研究中的重要分子靶点，Hsp90的研究一直是国际科学界的热点。然而，由于Hsp90本身的动态特性以及它与底物蛋白的动态相互作用模式，相关复合体的结构信息一直非常匮乏，阻碍了我们对其功能机制的深入了解。

课题组先对Hsp90与两种固有无序蛋白底物的动态相互作用进行了详尽研究，勾勒出了相互作用界面，并对其相互作用进行了定量表征。进一步研究发现，Hsp90通过其V字形双臂同时捕捉底物蛋白的两个疏水片段，整体的复合体构象展现出独特的“二分式（bipartite）”结合模式，即每个单体分子捕获底物的一个疏水结合区域。这种结合方式呈现出显著的协同效应：“1+1 ? 2”，大大延长了底物分子在Hsp90表面停留的时间 。研究进一步指出，该结合模式在从原核生物到真核生物不同种属的Hsp90中均高度保守。同时，核磁共振的动态学分析表明，底物蛋白在Hsp90的结合界面上仍保持高度的动态特性：每次被Hsp90捕捉后，它并没有被牢牢束缚，而是在Hsp90表面“翩翩起舞”，尝试多达10万次的构象调整，直到最终以活化的构象被释放出来。在此活化过程中，底物蛋白一直保持着无结构的松散状态，这也解释了为何Hsp90的数百种序列不同、结构迥异的底物都呈现出显著的热力学不稳定性。

本论文据此提出了分子伴侣Hsp90的工作机制，它犹如一个由ATP赋能的微型纳米机械夹钳，将ATP的化学能转化为开合的机械动能，为底物蛋白的折叠及活化提供了必要的动态环境。该研究为进一步加深了人们对于Hsp90动态分子机制的理解，为以该分子伴侣为抗癌药靶分子设计提供了新的思路。

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